Locus genu, którego defekt jest odpowiedzialny za zespół Peutza-Jeghersa, zdeterminowano w 1997 roku przy pomocy analizy sprzężeń. Gen sklonowały niezależnie od siebie w 1998 roku dwa zespoły badaczy; praca Lauri Aaltonen i współpracowników z Uniwersytetu w Helsinkach ukazała się 8 stycznia na łamach Nature[2], natomiast tydzień wcześniej w Nature Genetics opublikowano doniesienie grupy Dietera Jennego z Instytutu Neurobiologii im. Maxa Plancka i Michaela Zimmera z Uniwersytetu w Würzburgu[1]. Badacze fińscy nazwali gen LKB1, a zespół niemiecki STK11 i jak dotąd nie ma konsensusu, której nazwy powinno się używać. Region kodujący LKB1 został sklonowany w 1996 roku przez Jun-ichi Nezu z Chugai Pharmaceuticals w Japonii i zdeponowany w banku genów jako kodujący nieznaną wcześniej kinazę[3]. W pierwszej dekadzie po odkryciu genu wykazano, że białko kodowane przez gen LKB1 występuje in vivo w kompleksie potrójnym LKB1-STRAD-MO25 i pełni wiele różnorodnych funkcji, między innymi bierze udział w remodelowaniu chromatyny, regulacji cyklu komórkowego, szlaku sygnalizacyjnym Wnt[4][5], regulacji polarności komórek[5][6][7] i ich metabolizmu energetycznego[8][9].
Gen
Gen LKB1 i sąsiadujące geny w locus 19p13.3
Gen LKB1 obejmuje około 23 kpz genomowego DNA i zawiera 9 eksonów, transkrybowanych w kierunku od telomeru do centromeru[1]. Gen LKB1 podlega ekspresji w praktycznie wszystkich tkankach, zarówno płodowych jak i dorosłych organizmów[1][2]. Poziom ekspresji LKB1 jest wysoki, około 3,3 razy wyższy niż przeciętnego genu[10]. Najwyższy jest w jądrach i wątrobie płodu.
Ortologi
Mysi ortolog genu LKB1, Lkb1, został zmapowany na mysim chromosomie 10. Zawiera on 10 eksonów obejmując około 15 kpz[11]. Gen LKB1 sklonowano też u szeregu innych ssaków[12].
Danio rerio posiada gen ortologiczny oznaczany zgc:110180[14]
U C. elegans występuje z kolei postać ortologiczna par-4 (abnormal embryonic PARtitioning of cytoplasm)[15].
Par-4 i Lkb1 mają, odpowiednio, 26% i 44% identycznej sekwencji z LKB1 (42% i 66%, gdy porównać same domeny kinazowe)[16].
U drożdży Saccharomyces cerevisiae trzy kinazy: Elm1, Pak1/Sak1 i Tos3 wykazują podobieństwo sekwencji do LKB1, aczkolwiek są bardziej zbliżone do ssaczej kinazy kinaz kalmodulino-zależnych (CAMKK). Elm1, Pak1/Sak1 i Tos3 fosforylują T-pętlę białka Snf1p, będącego homologiem ssaczej AMPK[17][18][19], a odkrycie to pozwoliło dowieść, że LKB1 fosforyluje AMPK (zobacz dalej).
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu
W bazie NCBI odnotowano 143 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w genie LKB1[20]. Najczęstsze z nich to: rs741764 (48%), rs741765 (47%), rs2075606 (45%), rs2277746 (44%), rs3795063 (42%), rs2075604 (41%), rs6510599 (41%), rs3764640 (38%), rs2075608 (30%), rs8111699 (26%), rs2288948 (22%), rs2075607 (21%), rs7246173 (20%), rs7259033 (19%), rs3829686 (11%).
mRNA
Zidentyfikowano 9 alternatywnych transkryptów genu, 8 alternatywnie składanychmRNA dla LKB1 (a, b, c, d, e, f, g, h) i jeden wariant nie podlegający splicingowi (i). Siedem z tych transkryptów (a-g) przypuszczalnie ulega translacji na dobre produkty białkowe. Warianty d i f są domniemanymi celami nonsense-mediated mRNA decay, jednak były izolowane in vivo. Warianty e i f korzystają nie z kanonicznego kodonu START (ATG), ale zgodnego z sekwencją Kozak kodonu CTG (g..CTGg)[10].
Schemat przedstawiający osiem alternatywnych transkryptów genu LKB1. [NM] oznacza reprezentatywny transkrypt. Introny są przedstawione jako łamane linie, eksony jako kwadraty; czerwone odpowiadają przypuszczalnie obszarom kodującym białko, puste w środku odpowiadają 3′UTR i 5′UTR. Chorągiewki na końcu 5'oznaczają miejsce przyłączenia kapów, na końcu 3' wskazują sekwencję sygnału poliadenylacji (AATAAA). Gwiazdki (*) pod intronami oznaczają introny nietypowe, oflankowane AT-AC. Według AceView[10]
Gen zawiera 18 różnych intronów, z których 16 ma typowe sekwencje flankujące introny (GT-AG), a dwa mają nietypowe: GC-AG i AT-AC. Zidentyfikowano cztery możliwe promotory genu, dwa nienachodzące na siebie alternatywne ostatnie eksony i 5 alternatywnych miejsc poliadenylacji[10].
Sekwencje promotorowe wiążące czynniki transkrypcyjne znajdują się przypuszczalnie w obszarze -1090 do -1472 od miejsca startu transkrypcji[21].
187 pz genu LKB1 jest antysensowe względem genu C19orf26, co sugeruje możliwy mechanizm regulacji transkrypcji[10].
Białko
Budowa
Ludzkie białko LKB1 zawiera 433 reszt aminokwasowych (mysie Lkb1 436 reszt). Jego masa cząsteczkowa wynosi 48636 Da[22]. Domena katalityczna kinazy (reszty 44-309) nie jest podobna do domen innych znanych kinaz. N- i C-końcowe, niekatalityczne regiony białka LKB1, nie wykazują homologii z innymi znanymi białkami i nie posiadają żadnych funkcjonalnych domen. W pobliżu C-końca znajduje się reszta cysteinowa modyfikowana poprzez farnezylację (patrz niżej).
Budowa białka LKB1 (STK11). Zaznaczono reszty ulegające fosforylacji (P w białych kółkach) i autofosforylacji (P w czarnych kółkach). Na czerwono NLS – sygnał lokalizacji jądrowej. Na żółto domena kinazowa.
Modyfikacje posttranslacyjne i regulacja
LKB1 posiada co najmniej osiem reszt aminokwasowych podlegających fosforylacji: S31[23], S325[23], T366, T185[23], T189, T336 i T402[24].
S31, S325, T366 i S431 są fosforylowane przez różne kinazy, natomiast T185, T189, T336 i T402 są miejscami autofosforylacji.
Reszty T336, T366 i S431 oraz sąsiadujące sekwencje są wysoce konserwowane w obrębie ortologów LKB1 u D. melanogaster, Xenopus i ssaków, ale nie u C. elegans:
Wydaje się, że endogennie reszta S431 LKB1 jest fosforylowana przez kinazę białkową RSK (p90 ribosomal s6 protein kinase) i kinazę PKA (cAMP-zależną kinazę białkową A) w odpowiedzi na odpowiednie czynniki aktywujące obie te kinazy[23][25].
Fosforylacja LKB1 na reszcie tyrozynowej T366 zachodzi jedynie w warunkach ekspozycji na promieniowanie jonizujące, in vivo najprawdopodobniej przy udziale kinazy ATM (kinazy aktywowanej uszkodzeniem DNA zmutowanej w zespole ataksja-teleangiektazja; ATM mutated)[26].
Białko ssaczej kinazy LKB1 zakończone jest sekwencją aminokwasową Cys-Lys-Gln-Gln[25], będącą sekwencją konsensusową dla białek podlegających prenylacji[27][28]. Motyw ten jest konserwowany u Xenopus i Drosophila, ale nie u C.elegans. In vitro przez wyznakowanie kwasem mewalonowym-C14 wykazano, że reszta cysteinowa C433 w motywie prenylacyjnym faktycznie podlega prenylacji jak przewidywano na podstawie struktury pierwszorzędowej genu, a metodą spektrometrii masowej dowiedziono, że jest to raczej farnezylacja niż geranylgeranylacja[25]. Badania u D. melanogaster wskazują, że prenylacja C433 jest niezbędna do regulacji przez LKB1 polaryzacji komórki, jednak mechanizm wpływu na białko przez prenylację pozostaje niewyjaśniony. Zmutowane białko p.433C>A (pozbawione miejsca prenylacji) wykazywało prawidłową aktywność in vitro i zachowywało zdolność supresji wzrostu komórek linii G361, a jego lokalizacja wewnątrzkomórkowa była nieodróżnialna od LKB1 dzikiego typu. Farnezylowana reszta cysteinowa C433 znajduje się jedynie dwie reszty dalej od serynyS431, miejsca modyfikacji posttranslacyjnej przez RSK i PKA, ale ani mutacje zamiany aminokwasu typu: 431S>E ani 431S>E nie miały wpływu na prenylację C433. Mutacje 433C>A także nie miały wpływu na fosforylację LKB1 na reszcie S431.
Lokalizacja wewnątrzkomórkowa
LKB1 znajduje się w jądrze i cytoplazmie komórek. Białko jest relokowane do cytoplazmy po związaniu z MO25 (CAB39) i STRAD (LYK5) lub MO25 i ALS2CR2[22]. Wewnątrzkomórkowe rozmieszczenie LKB1 zależy też od białek SMARCA4 (Brg4) i LIP1 (zobacz dalej). Stabilność białka LKB1 wymaga obecności kompleksu chaperonówHsp90 i Cdc37/p50. Działanie na komórki geldanamycyną lub nowobiocyną, inhibitorami Hsp90, powoduje destabilizację LKB1 a w przypadku geldanamycyny, szybką ubikwitynację białka i jego degradację w proteasomie[29][30].
Wykazywano obecność LKB1 w mitochondriach[24] i zakotwiczonego do błony komórkowej, za pośrednictwem farnezylacji cysteiny blisko C-końca[25][31]. Białko posiada sygnał lokalizacji jądrowej (NLS) w N-końcowym niekatalitycznym obszarze białka (reszty 38-43). Mutacje w tym motywie sprawiają, że LKB1 jest rozproszone w całej komórce[23][32]. Mutant LKB1 niezawierający NLS zachowuje zdolność supresji wzrostu komórki, co sugeruje, że w funkcji supresorowej kinazy LKB1 ma istotny udział cytozolowa frakcja białka[33]. Ponadto, znany jest przynajmniej jeden mutant LKB1 (SL26), którego białko nie posiada trzech C-końcowych reszt aminokwasowych. Takie nieprawidłowe białko jest lokalizowane wyłącznie do jądra komórkowego, zachowuje aktywność katalityczną in vitro, ale nie jest zdolne do supresji wzrostu komórki[33].
Funkcja
Białka wchodzące w interakcje z LKB1
Schemat szlaku kinazy LKB1 (STK11), objaśnienia w tekście. Wg Alessi i wsp.[34]
LKB1 in vivo tworzy kompleks z białkiem pseudokinazy STRAD (właściwie STRADα i STRADβ, kodowane przez różne geny) i białkiem MO25 (właściwie MO25α i MO25β) należącym do tzw. scaffolding proteins (białek tworzących szkielet komórki). STRAD i MO25 regulują stabilność LKB1, jej aktywność kinazową i subkomórkowe rozmieszczenie, i są niezbędne do pełnej aktywności biologicznej LKB1[35][36].
Do innych białek wchodzących w interakcje z LKB1 in vivo należą:
Wykazano, że LKB1 wiąże się w komórce z białkiem P53, i przypuszczalnie reguluje P53-zależne szlaki apoptozy[24]. Innym białkiem, wchodzącym w interakcje zarówno z LKB1 jak i z białkiem SMAD4, jest LIP1 należące do białek bogatych w powtórzenia leucynowe. Ponieważ LIP1 nie jest substratem dla LKB1, proponowano, że LIP1 może regulować LKB1 przez wpływ na jego wewnątrzkomórkową lokalizację[37]. Innym białkiem, z którym LIP1 się wiąże, jest SMAD4, co sugeruje obecność w komórkach kompleksu LKB1-LIP1-SMAD4[37] i może stanowić wspólny punkt mechanizmów patogenetycznych zespołu Peutza-Jeghersa (w którym zmutowany jest LKB1) i zespołu młodzieńczej polipowatości (w którym zmutowany jest SMAD4).
Ponadto LIP1 wchodzi w interakcje ze wspomnianym wcześniej SMARCA4 (Brg1).
In vitro LKB1 wchodzi w interakcję z fosfatazą PTEN. Część mutacji wywołujących PJS w genie LKB1 upośledza zdolność wiązania białka LKB1 do PTEN, sugerując udział braku tej interakcji w patogenezie PJS. Interakcja LKB1-PTEN powoduje relokalizację LKB1 do cytoplazmy. Ponadto, w warunkach in vitro LKB1 fosforyluje PTEN na resztach S385 i S380/S382/S383; wzór fosforylacji PTEN przez LKB1 jest inny niż ten kinazy kazeinowej II (CK2), regulującej stabilność i aktywność PTEN[42].
Substraty LKB1
Substratami LKB1 jest szereg kinaz serynowo-treoninowych, należących do części ludzkiego kinomu określanej jako kinazy zależne od AMPK lub podrodzina kinazy AMPK[9][43]. LKB1 fosforyluje te kinazy na konserwowanej reszcie treoninowej umieszczonej w pętli T (T-loop) domeny kinazowej. Jak dotąd, scharakteryzowano przynajmniej czternaście substratów LKB1 w tej grupie kinaz[41][44][45]:
AMPKα1 (PRKAA1; protein kinase, AMP-activated, alpha 1 catalytic subunit)
Wykazano, że LKB1 bierze udział w regulacji biegunowości (polarności) komórek nabłonka jelita cienkiego (enterocytów)[5]. Wcześniej uważano, że ukształtowanie się biegunowości pojedynczego enterocyta, z wykształceniem rąbka szczoteczkowego na skierowanym do światła jelita biegunie komórki, zależy od interakcji z sąsiadującymi komórkami nabłonka. Pojedyncza komórka może jednak ulec polaryzacji na drodze aktywacji LKB1[7]. Mechanizm, w którym LKB1 indukuje polaryzację może angażować grupę ssaczych kinaz serynowo-treoninowych, określanych łącznie jako rodzina PAR1. LKB1 wiąże się z białkiem PAR1[41], fosforyluje je i aktywuje[9][46]. Zależność LKB1 i PAR1 wykazano też u innych organizmów; odpowiednikiem PAR1 u nicieni C. elegans jest grupa genów oznaczanych par (od partitioning defective), zawiadujących najprawdopodobniej asymetrycznym podziałem komórek w zarodku[5]. Par4 jest domniemanym ortologiem LKB1 (patrz wyżej). Fenotyp inaktywacji Par4 i Par1 jest zbliżony, co sugeruje, że produkty białkowe obu tych genów także współpracują w kaskadzie kinazowej, tak jak LKB1-PAR1 u człowieka[47].
Polaryzacja komórki wymaga asymetryczności rozmieszczenia jej elementów strukturalnych, w tym mikrotubuli. Stąd kolejnym etapem badań było sprawdzenie, czy kinazy omawianej kaskady są potencjalnie zdolne do fosforylacji białek związanych z mikrotubulami (microtubule-associated proteins, MAPs). Fosforylacja MAPs powoduje dysocjację mikrotubuli do podjednostek tubuliny; skojarzona dysocjacja i reasocjacja podjednostek tego białka jest niezbędna do asymetrycznych czynności mikrotubuli, takich jak tworzenie wrzeciona podziałowego[5]. Dwa białka należące do rodziny PAR1 okazały się faktycznie należeć do kinaz fosforylujących MAPs (MARK).
Nie wyjaśniono dotąd, czy ta kaskada kinaz ma udział w procesie nowotworzenia w PJS, wiadomo natomiast, że PAR1 fosforyluje i aktywuje białko Dishevelled[48], kluczowy komponent szlaku sygnalizacyjnego Wnt, nadmiernie aktywowanego w większości raków jelita grubego. LKB1 mogłaby regulować szlak Wnt pośrednio przez regulację PAR1; część obserwacji potwierdza te przypuszczenia[4][46] podczas gdy inne, wynikające z badań nad Xeek1, dają przeciwstawne wyniki – według nich Xeek1 aktywuje kinazy GSK-3β i PKC-ζ aktywując szlak Wnt.
Rola w remodellingu chromatyny
Wiadomo, że LKB1 wiąże się in vivo z ATPazą i helikazą SMARCA4 (Brg1), będącą istotnym elementem kompleksu remodelującego chromatynę w nukleosomie[38]. Funkcją nukleosomów jest regulacja transkrypcji genów przez pośredniczenie w upakowaniu DNA. Interakcje DNA-białko są jednak możliwe dzięki czasowym rozerwaniom struktury nukleosomów, do których dochodzi przy udziale energii generowanej przez ATPazę SMARCA4 hydrolizującą ATP. Rozerwanie nukleosomu umożliwia wtedy heilkazie rozplecenie podwójnej helisy DNA[49][50][51][52][53]. W obecności LKB1 aktywność ATPazowa SMARCA4 jest zwiększona[38]. Przypuszcza się, że LKB1 może działać w szlaku sygnalizacyjnym SMARCA4 indukującym zatrzymanie cyklu komórkowego, ponieważ LKB1 indukuje zatrzymanie cyklu w G1[54], a SMARCA4 razem z RB1 zatrzymuje cykl zarówno w fazie G1 jak i fazie S[33][55]. Wprowadzenie SMARCA4 do komórek linii SW13 pozbawionych ekspresji SMARCA4 prowadzi do powstania dużych, płaskich komórek, typowego obrazu komórek zatrzymanych w swoim cyklu komórkowym i starzejących się[55][56].
Patologia
Organizmy modelowe
Knockout obu alleli XEEK1 u Xenopus
Zahamowanie ekspresji XEEK1 u żab Xenopus skutkuje nieprawidłowościami rozwojowymi u zarodków żab podobnymi jak w przypadku defektów szlaku sygnalizacyjnego Wnt[4]. XEEK1 u Xenopus ulega szczególnie wysokiej ekspresji w oocytach, jajach i młodych zarodkach, sugerując rolę w embriogenezie[13].
Knockout obu alleli Lkb1 u myszy
Badania na organizmach modelowych sugerują, że LKB1 odgrywa istotną rolę w komórkach na etapie embriogenezy[57][58][59]. Knockout obu alleli genu Lkb1 u myszy prowadzi do śmierci na etapie rozwoju zarodkowego. Myszy Lkb1 rozwijają się prawidłowo do 8. dnia od zapłodnienia (E8.0), po E8.25 występują różne nieprawidłowości w rozwoju zarodka, w tym zahamowanie rotacji, niepełne zamknięcie cewy nerwowej, nieprawidłowy rozwój łuku aorty i hipoplazja pierwszego łuku skrzelowego (wadliwa somitogeneza). Nie obserwowano przeżycia zarodków dłużej niż po E11.0. Nieprawidłowości dotyczyły także łożyska, w którym opisywano nieprawidłową aranżację warstw narządu i niedostateczne unaczynienie łożyska przez naczynia płodu. Poziomy mRNA dla VEGF w zarodkach E8.5 i E9.5 były podwyższone. W płodowych fibroblastach otrzymanych z zarodków Lkb-/- w E8.5 stwierdzono bardzo wysoki wyjściowy i indukowany hipoksją poziom mRNA dla VEGF. Sugerowano zatem, że LKB1 może regulować produkcję VEGF i pośrednio angiogenezę.
Mysi model PJS (haploinsuficjencja Lkb1)
W mysim modelu PJS celowane mutacje Lkb1+/i objawiały się u myszy w wieku około 5 miesięcy, jako polipowatość zbliżona histologicznie i makroskopowo do polipowatości w PJS[58][59][60]. Myszy wykazywały zwiększoną śmiertelność począwszy od 8 miesiąca życia. Polipy najczęściej lokalizowały się w żołądku (średnio 6 polipów/8 miesięcy[61]), typowo w sąsiedztwie odźwiernika. Polipy jelita cienkiego i grubego były znacznie rzadsze (przeciętnie nie więcej niż pojedynczy polip u jednego zwierzęcia). Dystrybucja zmian była więc inna niż u pacjentów z PJS, u których częstość występowania polipów w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego wynosi 40%, 80% i 40% w, odpowiednio, żołądku, jelicie cienkim i jelicie grubym[62]. Donoszono jednak o występowaniu u chorych z PJS małych, bezobjawowych polipów żołądka u wszystkich badanych gastroskopowo pacjentów[63].
U większości myszy Lkb+/- nie odnotowano nowotworów jelita ani innych narządów, prawdopodobnie z powodu zwiększonej śmiertelności spowodowanej polipowatością[59]. W jednym badaniu wykazano, że u istotnej części myszy Lkb+/- które dożyły wieku 50 tygodni rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (HCC). W komórkach guza nie wykazano obecności mRNA ani białka Lkb1, co wskazuje na utratę heterozygotyczności Lkb1 jako warunek neoplazji[64].
Wybiórcza homozygotyczna inaktywacja Lkb1 – model tumorogenezy w różnych narządach
W modelu mysiej tumorogenezy płuc zależnym od mutacji aktywującej Kras wykazano supresorową rolę Lkb1. W modelu tym obserwowano udział mutacji Kras razem z mutacjami p53 lub Ink4a/Arf (Cdkn2a), ale korelacja mutacji Kras i homozygotycznej inaktywacji Lkb1 była silniejsza. Guzy z niższą ekspresją Lkb1 wykazywały krótszy okres latencji, szerokie spektrum histologiczne (gruczolakoraki, raki kolczystokomórkowe, raki olbrzymiokomórkowe) i przerzutowały częściej w porównaniu z guzami zależnymi od mutacji p53 lub Ink4a/Arf. Tumorogeneza w płucach była także przyspieszona w przypadku hemizygotycznej inaktywacji Lkb1[65].
Stosunkowo niedawno udowodniono związek mutacji Lkb1 z hiperplazją i neoplazją prostaty u myszy. W doświadczeniu Pearsona i wsp. opierającym się o system Cre-Lox wymuszono wybiórczą rekombinację zmutowanego allelu Lkb1 oflankowanego LoxP we wszystkich płatach stercza poprzez spontaniczną aktywację transgenu p450 CYP1A1-rekombinazy Cre (AhCre)[66]. Homozygotyczne samce Lkb-/+ z ekspresją AhCre miały skrócony czas przeżycia, ze 100% przerostem stercza i w 83% wewnątrznabłonkową neoplazją przedniego płata stercza (PIN) w wieku 2-4 miesięcy.
Rola cyklooksygenazy-2
Analiza molekularna polipów jelita u myszy Lkb+/- wykazała w nich podwyższone poziomy białka cyklooksygenazy-2 (COX-2). Indukcja COX-2 zaangażowana jest w tworzenie guzów i ich progresję. Innym znaleziskiem w polipach myszy Lkb+/- było obniżenie poziomów zewnątrzkomórkowo regulowanej kinazy (ERK1/ERK2). Ekspresja genu cyklooksygenazy-2 jest regulowana przez ERK1/ERK2, jednak mechanizm w którym LKB1 wpływa na ERK1/ERK2 i (lub) COX-2 nie jest wyjaśniony.
Schemat przedstawiający szlaki regulacyjne w komórce mające istotne znaczenie w patogenezie guzów hamartomatycznych. PI3K – kinaza fosfoinozytolu, PIP3 – fosfoinozytolo-3,4,5-trifosforan; PIP2 – 4,5-bisfosfonian fosfoinozytolu; CS/BRRS – zespół Cowden/zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby; TSC1/2 – kompleks hamartyna/tuberyna; TSC – stwardnienie guzowate; PTEN – fosfataza PTEN (phosphatase and tensin homolog); mTOR – kinaza mTOR (mammalian target of rapamycin). Zaznaczono potencjalne działanie terapeutyczne rapamycyny i innych inhibitorów szlaku sygnalizacyjnego mTOR. Częściowo na podstawie Zbuk i wsp.[67]
Mutacje LKB1 stwierdza się u blisko 100% pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku zespołu i u około 90% chorych bez krewnych z PJS. PJS jest jak dotąd jedynym zespołem wrodzonej predyspozycji do nowotworów, w którym mutacje germinalne powodują utratę aktywności enzymatycznej kinazy serynowo-treoninowej. Początkowo mutacje wykrywano u 35-70% pacjentów z PJS, każąc przypuszczać, że ta jednostka chorobowa może mieć zróżnicowaną etiologię. Badania w kierunku mutacji w genach kandydackich (kodujących STRADα i MO25α) nie wykazały jednak żadnych mutacji w tych loci[68][69], a upowszechnienie technik wykrywania dużych delecji w obrębie LKB1 przy użyciu MLPA pozwoliło wykryć mutacje genu u niemal wszystkich chorych[70][71][72][73].
Część mutacji dotyczy C-końcowego obszaru genu niekodującego domeny kinazowej. Obecnie znanych jest łącznie 175 mutacji związanych z PJS, w tym:
Mutacje LKB1stwierdza się też, chociaż dość rzadko, w nowotworach jako mutacje sporadyczne (niegerminalne). W jednej pracy wykazano, że mutacje LKB1 występowały w 1/3 sporadycznych gruczolakoraków oskrzeli[75].
Rola SNPs w cukrzycy
W jednej pracy zasugerowano, że polimorfizmy w genach LKB1 i CRTC2 (TORC2) mogą mieć wpływ na szlak LKB1-AMPK-TORC2 i mają słaby, ale istotny statystycznie związek z zapadalnością na cukrzycę typu 2 w populacji japońskiej. Badany SNP w genie LKB1 to rs741765[76].
Obecnie nie ma zatwierdzonych leków, które znajdowałyby zastosowanie w leczeniu PJS; rutynowo, prowadzenie pacjentów z rozpoznaną chorobą opiera się na wykonywanych w odstępach dwuletnich endoskopiach dolnego i górnego odcinka przewodu pokarmowego. Często niezbędna jest interwencja chirurgiczna w związku z niedrożnością jelita wywołaną przez polipy. Odkrycie etiologii schorzenia i nowe informacje na temat komórkowych działań kinazy LKB1 pozwoliły zaproponować trzy grupy leków w eksperymentalnej terapii PJS:
Jak wspomniano wcześniej, w polipach myszy Lkb+/- i pacjentów z PJS stwierdzono podwyższony poziom cyklooksygenazy-2 (COX-s). Wcześniej dowodzono korzyści ze stosowania koksybów u pacjentów z rakiem jelita grubego. U myszy Lkb+/- stosowanie celekoksybu pozwoliło zmniejszyć wielkość polipów, w krótkoterminowym pilotażowym badaniu klinicznym u pacjentów z PJS w dwóch na sześć przypadków opisano odpowiedź na leczenie celekoksybem[63]. Dane te zachęcają do dalszych badań nad skutecznością wybiórczych inhibitorów COX-2 u pacjentów z PJS, jednak w związku z działaniami niepożądanymi koksybów randomizowane długoterminowe badania kliniczne zostały wstrzymane.
Metformina
Metformina jest skutecznym i szeroko stosowanym lekiem w terapii cukrzycy typu 2. Wiadomo, że wpływa na aktywację AMPK[136][137], jednak dokładny mechanizm działania leku nie został sprecyzowany i obserwacje różnych autorów[138][139][140] wydają się być sprzeczne[61]. Dowiedziono w badaniach na hodowlach komórek, że fenformina (analog metforminy) wymaga prawidłowego białka Lkb1 by wywierać swoje działanie[9]. Zaproponowano, że metformina przez aktywację szlaku AMPK mogłaby być korzystna w zapobieganiu wzrostowi polipów hamartomatycznych, w których inaktywowany jest (przypuszczalnie) jeden z alleli LKB1[61].
Rapamycyna
Wiadomo, że w hamartomatycznych polipach Lkb+/- i fibroblastach Lkb1-/- szlak kinazy mTOR ulega dysregulacji[141]. Dowiedziono skuteczności rapamycyny (sirolimusu) w leczeniu polipowatości w mysim modelu PJS[142]. W toku są badania kliniczne z zastosowaniem rapamycyny u pacjentów z nowotworami[143], z innymi uwarunkowanymi genetycznie chorobami z zaburzeniem szlaku mTOR: stwardnieniem guzowatym[144] i limfangioleiomiomatozą[145], a w przygotowaniu, także u pacjentów z polipowatością jelit na tle PJS.
Przypisy
↑ abcdefghiJenne DE, Reimann H, Nezu J, Friedel W, Loff S, Jeschke R, Müller O, Back W, Zimmer M. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. „Nature Genetics”. 18. 1, s. 38-43, 1998. DOI: 10.1038/ng0198-38. PMID: 9425897.
↑ abcdefghijklmHemminki A, Markie D, Tomlinson I, Avizienyte , Roth S, Loukola A, Bignell G, Warren W, Aminoff M, Höglund P, Järvinen H, Kristo P, Pelin K., Ridanpää M, Salovaara R, Toro T, Bodmer W, Olschwang S, Olsen AS, Stratton MR, de la Chapelle A, Aaltonen LA. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. „Nature”. 391. 6663, s. 184-7, 1998. DOI: 10.1038/34432. PMID: 9428765.
↑Nezu, J. (1996) Molecular cloning of a novel serine/threonine protein kinase expressed in human fetal liver ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/irx/cgibin/brx_doc?genbank+441522 )
↑ abcOssipova O, Bardeesy N, DePinho RA, Green JB. LKB1 (XEEK1) regulates Wnt signalling in vertebrate development.. „Nat Cell Biol”. 5. 10, s. 889-94, 2003. DOI: 10.1038/ncb1048. PMID: 12973359.
↑ abcdeSpicer J, Ashworth A. LKB1 kinase: master and commander of metabolism and polarity. „Curr Biol”. 14. 10, s. R383-5, 2004. DOI: 10.1016/j.cub.2004.05.012. PMID: 15186763.
↑Martin SG, St Johnston D. A role for Drosophila LKB1 in anterior-posterior axis formation and epithelial polarity. „Nature”. 421. 6921, s. 379-84, 2003. DOI: 10.1038/nature01296. PMID: 12540903.
↑ abBaas AF, Kuipers J, van der Wel NN, Batlle E, Koerten HK, Peters PJ, Clevers HC. Complete polarization of single intestinal epithelial cells upon activation of LKB1 by STRAD. „Cell”. 116. 3, s. 457-66, 2004. PMID: 15016379.
↑Woods A, Johnstone SR, Dickerson K, Leiper FC, Fryer LG, Neumann D, Schlattner U, Wallimann T, Carlson M, Carling D. LKB1 is the upstream kinase in the AMP-activated protein kinase cascade. „Curr Biol”. Nov 11;13. 22, s. 2004-8, 2003. PMID: 14614828.
↑ abcdLizcano JM, Göransson O, Toth R, Deak M, Morrice NA, Boudeau J, Hawley SA, Udd L, Mäkelä TP, Hardie DG, Alessi DR. LKB1 is a master kinase that activates 13 kinases of the AMPK subfamily, including MARK/PAR-1. „EMBO J”. 23. 4, s. 833-43, 2004. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600110. PMID: 14976552.
↑Smith DP, Spicer J, Smith A, Swift S, Ashworth A. The mouse Peutz-Jeghers syndrome gene Lkb1 encodes a nuclear protein kinase. „Hum Mol Genet”. 8. 8, s. 1479-85, 1999. PMID: 10400995.
↑HomoloGene:393. Gene conserved in Bilateria Dostęp lipiec 2008
↑ abSu JY, Erikson E, Maller JL. Cloning and characterization of a novel serine/threonine protein kinase expressed in early Xenopus embryos. „J Biol Chem”. 271. 24, s. 14430-7, 1996. PMID: 8662877.
↑Lee H, Cho JS, Lambacher N, Lee J, Lee SJ, Lee TH, Gartner A, Koo HS. The Caenorhabditis elegans AMP-activated protein kinase AAK-2 is phosphorylated by LKB1 and is required for resistance to oxidative stress and for normal motility and foraging behavior. „J Biol Chem”. 283. 22, s. 14988-93, 2008. DOI: 10.1074/jbc.M709115200. PMID: 18408008.
↑Marignani PA. LKB1, the multitasking tumour suppressor kinase. „J Clin Pathol”. 58. 1, s. 15-9, 2004. DOI: 10.1136/jcp.2003.015255. PMID: 15623475.
↑Hong SP, Leiper FC, Woods A, Carling D, Carlson M. Activation of yeast Snf1 and mammalian AMP-activated protein kinase by upstream kinases.. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 100. 15, s. 8839-43, 2003. DOI: 10.1073/pnas.1533136100. PMID: 12847291.
↑Sutherland CM, Hawley SA, McCartney RR, Leech A, Stark MJ, Schmidt MC, Hardie DG. Elm1p is one of three upstream kinases for the Saccharomyces cerevisiae SNF1 complex. „Curr Biol”. 13. 15, s. 1299-305, 2003. PMID: 12906789.
↑Nath N, McCartney RR, Schmidt MC. Yeast Pak1 kinase associates with and activates Snf1. „Mol Cell Biol”. 23. 11, s. 3909-17, 2003. PMID: 12748292.
↑STK11 serine/threonine kinase 11 [ Homo sapiens ] Entrez SNP [dostęp sierpień 2008
↑Hearle NC, Tomlinson I, Lim W, Murday V, Swarbrick E, Lim G, Phillips R, Lee P, O'Donohue J, Trembath RC, Morrison PJ, Norman A, Taylor R, Hodgson S, Lucassen A, Houlston RS. Sequence changes in predicted promoter elements of STK11/LKB1 are unlikely to contribute to Peutz-Jeghers syndrome. „BMC Genomics”. 6. 1, s. 38, 2005. DOI: 10.1186/1471-2164-6-38. PMID: 15774015.
↑ abcdeSapkota GP, Boudeau J, Deak M, Kieloch A, Morrice N, Alessi DR. Identification and characterization of four novel phosphorylation sites (Ser31, Ser325, Thr336 and Thr366) on LKB1/STK11, the protein kinase mutated in Peutz-Jeghers cancer syndrome. „Biochem J”. 362. Pt 2, s. 481-90, 2002. PMID: 11853558.
↑ abcdKaruman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R, Brien TP, Bozzuto CD, Ooi D, Cantley LC, Yuan J. The Peutz-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependent cell death. „Mol Cell”. 7. 6, s. 1307-19, 2001. PMID: 11430832.
↑ abcdCollins SP, Reoma JL, Gamm DM, Uhler MD. LKB1, a novel serine/threonine protein kinase and potential tumour suppressor, is phosphorylated by cAMP-dependent protein kinase (PKA) and prenylated in vivo. „Biochem J”. 345 Pt 3, s. 673-80, 2000. PMID: 10642527.
↑Sapkota GP, Deak M, Kieloch A, Morrice N, Goodarzi AA, Smythe C, Shiloh Y, Lees-Miller SP, Alessi DR. Ionizing radiation induces ataxia telangiectasia mutated kinase (ATM)-mediated phosphorylation of LKB1/STK11 at Thr-366. „Biochem J”. 368. Pt 2, s. 507-16, 2002. DOI: 10.1042/BJ20021284. PMID: 12234250.
↑Moores SL, Schaber MD, Mosser SD, Rands E, O'Hara MB, Garsky VM, Marshall MS, Pompliano DL, Gibbs JB. Sequence dependence of protein isoprenylation.. „J Biol Chem”. 266. 22, s. 14603-10, 1991. PMID: 1860864.
↑Zhang FL, Casey PJ. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional consequences. „Annu Rev Biochem”. 65, s. 241-69, 1996. DOI: 10.1146/annurev.bi.65.070196.001325. PMID: 8811180.
↑Nony P, Gaude H, Rossel M, Fournier L, Rouault JP, Billaud M. Stability of the Peutz-Jeghers syndrome kinase LKB1 requires its binding to the molecular chaperones Hsp90/Cdc37. „Oncogene”. 22. 57, s. 9165-75, 2003. DOI: 10.1038/sj.onc.1207179. PMID: 14668798.
↑Boudeau J, Deak M, Lawlor MA, Morrice NA, Alessi DR. Heat-shock protein 90 and Cdc37 interact with LKB1 and regulate its stability. „Biochem J”. 370. Pt 3, s. 849-57, 2003. DOI: 10.1042/BJ20021813. PMID: 12489981.
↑Sapkota GP, Kieloch A, Lizcano JM, et al. Phosphorylation of the protein kinase mutated in Peutz-Jeghers cancer syndrome, LKB1/STK11, at Ser431 by p90RSK and PKA but not its farnesylation at Cys433 are essential for LKB1 to suppress cell growth. J Biol Chem 2001;276:19469–82.
↑Smith CM, Radzio-Andzelm E, Madhusudan P, Akamine SS, Taylor. The catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase: prototype for an extended network of communication.. „Prog Biophys Mol Biol”. 71. 3-4, s. 313-41, 1999. PMID: 10354702.
↑ abcTiainen M, Vaahtomeri K, Ylikorkala A, Mäkelä TP. Growth arrest by the LKB1 tumor suppressor: induction of p21(WAF1/CIP1). „Hum Mol Genet”. Jun 15;11. 13, s. 1497-504, 2002. PMID: 12045203.
↑Alessi DR, Sakamoto K, Bayascas JR. LKB1-dependent signaling pathways. „Annu Rev Biochem”. 75, s. 137-63, 2006. DOI: 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142702. PMID: 16756488.
↑Baas AF, Boudeau J, Sapkota GP, Smit L, Medema R, Morrice NA, Alessi DR, Clevers HC. Activation of the tumour suppressor kinase LKB1 by the STE20-like pseudokinase STRAD. „EMBO J”. 22. 12, s. 3062-72, 2003. DOI: 10.1093/emboj/cdg292. PMID: 12805220.
↑Boudeau J, Baas AF, Deak M, Morrice NA, Kieloch A, Schutkowski M, Prescott AR, Clevers HC, Alessi DR. MO25alpha/beta interact with STRADalpha/beta enhancing their ability to bind, activate and localize LKB1 in the cytoplasm. „EMBO J”. 22. 19, s. 5102-14, 2003. DOI: 10.1093/emboj/cdg490. PMID: 14517248.
↑ abcSmith DP, Rayter SI, Niederlander C, Spicer J, Jones CM, Ashworth A. LIP1, a cytoplasmic protein functionally linked to the Peutz-Jeghers syndrome kinase LKB1. „Hum Mol Genet”. 10. 25, s. 2869-77, 2001. PMID: 11741830.
↑ abcMarignani PA, Kanai F, Carpenter CL. LKB1 associates with Brg1 and is necessary for Brg1-induced growth arrest. „J Biol Chem”. 276. 35, s. 32415-8, 2001. DOI: 10.1074/jbc.C100207200. PMID: 11445556.
↑Blumer JB, Bernard ML, Peterson YK, Nezu J, Chung P, Dunican DJ, Knoblich JA, Lanier SM. Interaction of activator of G-protein signaling 3 (AGS3) with LKB1, a serine/threonine kinase involved in cell polarity and cell cycle progression: phosphorylation of the G-protein regulatory (GPR) motif as a regulatory mechanism for the interaction of GPR motifs with Gi alpha. „J Biol Chem”. 278. 26, s. 23217-20, 2003. DOI: 10.1074/jbc.C200686200. PMID: 12719437.
↑Liu WK, Chien CY, Chou CK, Su JY. An LKB1-interacting protein negatively regulates TNFalpha-induced NF-kappaB activation. „J Biomed Sci”. 10. 2, s. 242-52, 2003. DOI: 10.1159/000068708. PMID: 12595760.
↑ abcBrajenovic M, Joberty G, Küster B, Bouwmeester T, Drewes G. Comprehensive proteomic analysis of human Par protein complexes reveals an interconnected protein network. „J Biol Chem”. 279. 13, s. 12804-11, 2004. DOI: 10.1074/jbc.M312171200. PMID: 14676191.
↑Mehenni H, Lin-Marq N, Buchet-Poyau K, Reymond A, Collart MA, Picard D, Antonarakis SE. LKB1 interacts with and phosphorylates PTEN: a functional link between two proteins involved in cancer predisposing syndromes. „Hum Mol Genet”. 14. 15, s. 2209-19, 2005. DOI: 10.1093/hmg/ddi225. PMID: 15987703.
↑Jaleel M, McBride A, Lizcano JM, Deak M, Toth R, Morrice NA, Alessi DR. Identification of the sucrose non-fermenting related kinase SNRK, as a novel LKB1 substrate.. „FEBS Lett”. 579. 6, s. 1417-23, 2005. DOI: 10.1016/j.febslet.2005.01.042. PMID: 15733851.
↑Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, Cantley LC. The tumor suppressor LKB1 kinase directly activates AMP-activated kinase and regulates apoptosis in response to energy stress. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 101. 10, s. 3329-35, 2004. DOI: 10.1073/pnas.0308061100. PMID: 14985505.
↑Hawley SA, Boudeau J, Reid JL, Mustard KJ, Udd L, Mäkelä TP, Alessi DR, Hardie DG. Complexes between the LKB1 tumor suppressor, STRAD alpha/beta and MO25 alpha/beta are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade. „J Biol”. 2. 4, s. 28, 2004. DOI: 10.1186/1475-4924-2-28. PMID: 14511394.
↑ abSpicer J, Rayter S, Young N, Elliott R, Ashworth A, Smith D. Regulation of the Wnt signalling component PAR1A by the Peutz-Jeghers syndrome kinase LKB1. „Oncogene”. 22. 30, s. 4752-6, 2003. DOI: 10.1038/sj.onc.1206669. PMID: 12879020.
↑Watts JL, Morton DG, Bestman J, Kemphues KJ. The C. elegans par-4 gene encodes a putative serine-threonine kinase required for establishing embryonic asymmetry.. „Development”. Apr;127. 7, s. 1467-75, 2000. PMID: 10704392.
↑Sun TQ, Lu B, Feng JJ, Reinhard C, Jan YN, Fantl WJ, Williams LT. PAR-1 is a Dishevelled-associated kinase and a positive regulator of Wnt signalling. „Nat Cell Biol”. 3. 7, s. 628-36, 2001. DOI: 10.1038/35083016. PMID: 11433294.
↑Kwon H, Imbalzano AN, Khavari PA, et al. Nucleosome disruption and enhancement of activator binding by a human SW1/SNF complex. Nature 1994;370:477–81.
↑Wang W, Cote J, Xue Y, et al. Purification and biochemical heterogeneity of the mammalian SWI–SNF complex. EMBO J 1996;15:5370–82.
↑Muchardt C, Reyes JC, Bourachot B, et al. The hbrm and BRG-1 proteins, components of the human SNF/SWI complex, are phosphorylated and excluded from the condensed chromosomes during mitosis. EMBO J 1996;15:3394–402
↑Sif S, Stukenberg PT, Kirschner MW, et al. Mitotic inactivation of a human SWI/SNF chromatin remodeling complex. Genes Dev 1998;12:2842–51
↑Phelan ML, Sif S, Narlikar GJ, et al. Reconstitution of a core chromatin remodeling complex from SWI/SNF subunits. Mol Cell 1999;3:247–53.
↑Tiainen M, Ylikorkala A, Mäkelä TP. Growth suppression by Lkb1 is mediated by a G(1) cell cycle arrest. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 96. 16, s. 9248-51, 1999. PMID: 10430928.
↑ abStrobeck MW, Knudsen KE, Fribourg AF, DeCristofaro MF, Weissman BE, Imbalzano AN, Knudsen ES. BRG-1 is required for RB-mediated cell cycle arrest. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 97. 14, s. 7748-53, 2000. PMID: 10884406.
↑Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E. Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest. „Mol Cell Biol”. 19. 2, s. 1460-9, 1999. PMID: 9891079.
↑ abcdefghijklmnYlikorkala A, Rossi DJ, Korsisaari N, Luukko K, Alitalo K, Henkemeyer M, Mäkelä TP. Vascular abnormalities and deregulation of VEGF in Lkb1-deficient mice. „Science”. 293. 5533, s. 1323-6, 2001. DOI: 10.1126/science.1062074. PMID: 11509733.
↑ abMiyoshi H, Nakau M, Ishikawa TO, Seldin MF, Oshima M, Taketo MM. Gastrointestinal hamartomatous polyposis in Lkb1 heterozygous knockout mice. „Cancer Res”. 62. 8, s. 2261-6, 2002. PMID: 11956081.
↑ abcJishage K, Nezu J, Kawase Y, Iwata T, Watanabe M, Miyoshi A, Ose A, Habu K, Kake T, Kamada N, Ueda O, Kinoshita M, Jenne DE, Shimane M, Suzuki H. Role of Lkb1, the causative gene of Peutz-Jegher's syndrome, in embryogenesis and polyposis. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 99. 13, s. 8903-8, 2002. DOI: 10.1073/pnas.122254599. PMID: 12060709.
↑Bardeesy N, Sinha M, Hezel AF, Signoretti S, Hathaway NA, Sharpless NE, Loda M, Carrasco DR, DePinho RA. Loss of the Lkb1 tumour suppressor provokes intestinal polyposis but resistance to transformation. „Nature”. 419. 6903, s. 162-7, 2002. DOI: 10.1038/nature01045. PMID: 12226664.
↑ abcKatajisto P, Vallenius T, Vaahtomeri K, Ekman N, Udd L, Tiainen M, Mäkelä TP. The LKB1 tumor suppressor kinase in human disease. „Biochim Biophys Acta”. 1775. 1, s. 63-75, 2006. DOI: 10.1016/j.bbcan.2006.08.003. PMID: 17010524.
↑Allen BA, Terdiman JP. Hereditary polyposis syndromes and hereditary non-polyposis colorectal cancer. „Best Pract Res Clin Gastroenterol”. 17. 2, s. 237-58, 2003. PMID: 12676117.
↑ abUdd L, Katajisto P, Rossi DJ, Lepistö A, Lahesmaa AM, Ylikorkala A, Järvinen HJ, Ristimäki AP, Mäkelä TP. Suppression of Peutz-Jeghers polyposis by inhibition of cyclooxygenase-2. „Gastroenterology”. 127. 4, s. 1030-7, 2004. PMID: 15480979.
↑Nakau M, Miyoshi H, Seldin MF, Imamura M, Oshima M, Taketo MM. Hepatocellular carcinoma caused by loss of heterozygosity in Lkb1 gene knockout mice. „Cancer Res”. 62. 16, s. 4549-53, 2002. PMID: 12183403.
↑Ji H, Ramsey MR, Hayes DN, Fan C, McNamara K, Kozlowski P, Torrice C, Wu MC, Shimamura T, Perera SA, Liang MC, Cai D, Naumov GN, Bao L, Contreras CM, Li D, Chen L, Krishnamurthy J, Koivunen J, Chirieac LR, Padera RF, Bronson RT, Lindeman NI, Christiani DC, Lin X, Shapiro GI, Jänne PA, Johnson BE, Meyerson M, Kwiatkowski DJ, Castrillon DH, Bardeesy N, Sharpless NE, Wong KK. LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis. „Nature”. 448. 7155, s. 807-10, 2007. DOI: 10.1038/nature06030. PMID: 17676035.
↑Pearson HB, McCarthy A, Collins CM, Ashworth A, Clarke AR. Lkb1 deficiency causes prostate neoplasia in the mouse. „Cancer Res”. 68. 7, s. 2223-32, 2008. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5169. PMID: 18381428.
↑Alhopuro P, Katajisto P, Lehtonen R, Ylisaukko-Oja SK, Näätsaari L, Karhu A, Westerman AM, Wilson JH, de Rooij FW, Vogel T, Moeslein G, Tomlinson IP, Aaltonen LA, Mäkelä TP, Launonen V. Mutation analysis of three genes encoding novel LKB1-interacting proteins, BRG1, STRADalpha, and MO25alpha, in Peutz-Jeghers syndrome. „Br J Cancer”. 92. 6, s. 1126-9, 2005. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602454. PMID: 15756273.
↑de Leng WW, Keller JJ, Luiten S, Musler AR, Jansen M, Baas AF, de Rooij FW, Gille JJ, Menko FH, Offerhaus GJ, Weterman MA. STRAD in Peutz-Jeghers syndrome and sporadic cancers. „J Clin Pathol”. 58. 10, s. 1091-5, 2005. DOI: 10.1136/jcp.2005.026013. PMID: 16189157.
↑ abAretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Loff S, Back W, Pagenstecher C, McLeod DR, Graham GE, Mangold E, Santer R, Propping P, Friedl W. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz-Jeghers syndrome. „Hum Mutat”. 26. 6, s. 513-9, 2005. DOI: 10.1002/humu.20253. PMID: 16287113.
↑Chow E, Meldrum CJ, Crooks R, Macrae F, Spigelman AD, Scott RJ. An updated mutation spectrum in an Australian series of PJS patients provides further evidence for only one gene locus. „Clin Genet”. 70. 5, s. 409-14, 2006. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2006.00704.x. PMID: 17026623.
↑Hearle NC, Rudd MF, Lim W, Murday V, Lim AG, Phillips RK, Lee PW, O'donohue J, Morrison PJ, Norman A, Hodgson SV, Lucassen A, Houlston RS. Exonic STK11 deletions are not a rare cause of Peutz-Jeghers syndrome. „J Med Genet”. 43. 4, s. e15, 2006. DOI: 10.1136/jmg.2005.036830. PMID: 16582077.
↑Volikos E, Robinson J, Aittomäki K, Mecklin JP, Järvinen H, Westerman AM, de Rooji FW, Vogel T, Moeslein G, Launonen V, Tomlinson IP, Silver AR, Aaltonen LA. LKB1 exonic and whole gene deletions are a common cause of Peutz-Jeghers syndrome. „J Med Genet”. 43. 5, s. e18, 2006. DOI: 10.1136/jmg.2005.039875. PMID: 16648371.
↑STK11 @ Human Gene Mutation Database dostęp sierpień 2008
↑ abcdefSanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM, Westra WH, Herman JG, Sidransky D. Inactivation of LKB1/STK11 is a common event in adenocarcinomas of the lung. „Cancer Res”. 62. 13, s. 3659-62, 2002. PMID: 12097271.
↑Keshavarz P, Inoue H, Nakamura N, Yoshikawa T, Tanahashi T, Itakura M. Single nucleotide polymorphisms in genes encoding LKB1 (STK11), TORC2 (CRTC2) and AMPK alpha2-subunit (PRKAA2) and risk of type 2 diabetes. „Molecular genetics and metabolism”. 2 (93), s. 200–9, luty 2008. DOI: 10.1016/j.ymgme.2007.08.125. PMID: 17950019.
↑ abcdKuragaki C, Enomoto T, Ueno Y, Sun H, Fujita M, Nakashima R, Ueda Y, Wada H, Murata Y, Toki T, Konishi I, Fujii S. Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix. „Lab Invest”. 83. 1, s. 35-45, 2003. PMID: 12533684.
↑ abRowan A, Bataille V, MacKie R, Healy E, Bicknell D, Bodmer W, Tomlinson I. Somatic mutations in the Peutz-Jeghers (LKB1/STKII) gene in sporadic malignant melanomas. „J Invest Dermatol”. 112. 4, s. 509-11, 1999. DOI: 10.1046/j.1523-1747.1999.00551.x. PMID: 10201537.
↑ abcdefghijklAmos CI, Keitheri-Cheteri MB, Sabripour M, Wei C, McGarrity TJ, Seldin MF, Nations L, Lynch PM, Fidder HH, Friedman E, Frazier ML. Genotype-phenotype correlations in Peutz-Jeghers syndrome. „J Med Genet”. 41. 5, s. 327-33, 2004. PMID: 15121768.
↑ abcdefghijklmnopqrstuvwxyOlschwang S, Boisson C, Thomas G. Peutz-Jeghers families unlinked to STK11/LKB1 gene mutations are highly predisposed to primitive biliary adenocarcinoma. „J Med Genet”. Jun;38. 6, s. 356-60, 2001. PMID: 11389158.
↑Ylikorkala A, Avizienyte E, Tomlinson IP, Tiainen M, Roth S, Loukola A, Hemminki A, Johansson M, Sistonen P, Markie D, Neale K, Phillips R, Zauber P., Twama T, Sampson J, Järvinen H, Mäkelä TP, Aaltonen LA. Mutations and impaired function of LKB1 in familial and non-familial Peutz-Jeghers syndrome and a sporadic testicular cancer. „Hum Mol Genet”. 8. 1, s. 45-51, 1999. PMID: 9887330.
↑ abcdefghijklmnWesterman AM, Entius MM, Boor PP, Koole R, de Baar E, Offerhaus GJ, Lubinski J, Lindhout D, Halley DJ, de Rooij FW, Wilson JH. Novel mutations in the LKB1/STK11 gene in Dutch Peutz-Jeghers families. „Hum Mutat”. 13. 6, s. 476-81, 1999. PMID: 10408777.
↑ abcdefghijLim W, Olschwang S, Keller JJ, Westerman AM, Menko FH, Boardman LA, Scott RJ, Trimbath J, Giardiello FM, Gruber SB, Gille JJ, Offerhaus GJ, de Rooij FW, Wilson JH, Spigelman AD, Phillips RK, Houlston RS. Relative frequency and morphology of cancers in STK11 mutation carriers. „Gastroenterology”. 126. 7, s. 1788-94, 2004. PMID: 15188174.
↑ abAvizienyte E, Roth S, Loukola A, Hemminki A, Lothe RA, Stenwig AE, Fosså SD, Salovaara R, Aaltonen LA. Somatic mutations in LKB1 are rare in sporadic colorectal and testicular tumors. „Cancer Res”. 58. 10, s. 2087-90, 1998. PMID: 9605748.
↑Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Loff S, Back W, Pagenstecher C, McLeod DR, Graham GE, Mangold E, Santer R, Propping P, Friedl W. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz-Jeghers syndrome. „Hum Mutat”. 26. 6, s. 513-9, 2005. DOI: 10.1002/humu.20253. PMID: 16287113.
↑ abcdefgDong SM, Kim KM, Kim SY, Shin MS, Na EY, Lee SH, Park WS, Yoo NJ, Jang JJ, Yoon CY, Kim JW, Kim SY, Yang YM, Kim SH, Kim CS, Lee JY. Frequent somatic mutations in serine/threonine kinase 11/Peutz-Jeghers syndrome gene in left-sided colon cancer. „Cancer Res”. 58. 17, s. 3787-90, 1998. PMID: 9731485.
↑ abcdeMehenni H, Gehrig C, Nezu J, Oku A, Shimane M, Rossier C, Guex N, Blouin JL, Scott HS, Antonarakis SE. Loss of LKB1 kinase activity in Peutz-Jeghers syndrome, and evidence for allelic and locus heterogeneity. „Am J Hum Genet”. 63. 6, s. 1641-50, 1999. PMID: 9837816.
↑Resta N, Stella A, Susca FC, Di Giacomo M, Forleo G, Miccolis I, Rossini FP, Genuardi M, Piepoli A, Grammatico P, Guanti G. Two novel mutations and a new STK11/LKB1 gene isoform in Peutz-Jeghers patients. „Hum Mutat”. 20. 1, s. 78-9, 2002. DOI: 10.1002/humu.9046. PMID: 12112668.
↑ abConnolly DC, Katabuchi H, Cliby WA, Cho KR. Somatic mutations in the STK11/LKB1 gene are uncommon in rare gynecological tumor types associated with Peutz-Jegher's syndrome. „Am J Pathol”. 156. 1, s. 339-45, 2000. PMID: 10623683.
↑ abGuldberg P, thor Straten P, Ahrenkiel V, Seremet T, Kirkin AF, Zeuthen J. Somatic mutation of the Peutz-Jeghers syndrome gene, LKB1/STK11, in malignant melanoma. „Oncogene”. 18. 9, s. 1777-80, 1999. DOI: 10.1038/sj.onc.1202486. PMID: 10208439.
↑ abcdYoon KA, Ku JL, Choi HS, Heo SC, Jeong SY, Park YJ, Kim NK, Kim JC, Jung PM, Park JG. Germline mutations of the STK11 gene in Korean Peutz-Jeghers syndrome patients. „Br J Cancer”. 82. 8, s. 1403-6, 2000. DOI: 10.1054/bjoc.1999.1125. PMID: 10780518.
↑ abcdeScott RJ, Crooks R, Meldrum CJ, Thomas L, Smith CJ, Mowat D, McPhillips M, Spigelman AD. Mutation analysis of the STK11/LKB1 gene and clinical characteristics of an Australian series of Peutz-Jeghers syndrome patients. „Clin Genet”. 62. 4, s. 282-287, 2002. PMID: 12372054.
↑Schumacher V, Vogel T, Leube B, Driemel C, Goecke T, Möslein G, Royer-Pokora B. STK11 genotyping and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. „J Med Genet”. 42. 5, s. 428-35, 2005. DOI: 10.1136/jmg.2004.026294. PMID: 15863673.
↑ abcdeResta N, Simone C, Mareni C, Montera M, Gentile M, Susca F, Gristina R, Pozzi S, Bertario L, Bufo P, Carlomagno N, Ingrosso M, Rossini FP, Tenconi R, Guanti G. STK11 mutations in Peutz-Jeghers syndrome and sporadic colon cancer.. „Cancer Res”. Nov 1;58. 21, s. 4799-801, 1998. PMID: 9809980.
↑ abNishioka Y, Kobayashi K, Sagae S, Sugimura M, Ishioka S, Nagata M, Terasawa K, Tokino T, Kudo R. Mutational analysis of STK11 gene in ovarian carcinomas. „Jpn J Cancer Res”. Jun;90. 6, s. 629-32, 1999. PMID: 10429654.
↑Kim CJ, Cho YG, Park JY, Kim TY, Lee JH, Kim HS, Lee JW, Song YH, Nam SW, Lee SH, Yoo NJ, Lee JY, Park WS. Genetic analysis of the LKB1/STK11 gene in hepatocellular carcinomas. „Eur J Cancer”. 40. 1, s. 136-41, 2003. PMID: 14687797.
↑Park WS, Moon YW, Yang YM, Kim YS, Kim YD, Fuller BG, Vortmeyer AO, Fogt F, Lubensky IA, Zhuang Z. Mutations of the STK11 gene in sporadic gastric carcinoma. „Int J Oncol”. 13. 3, s. 601-4, 1998. PMID: 9683800.
↑Forcet C, Etienne-Manneville S, Gaude H, Fournier L, Debilly S, Salmi M, Baas A, Olschwang S, Clevers H, Billaud M. Functional analysis of Peutz-Jeghers mutations reveals that the LKB1 C-terminal region exerts a crucial role in regulating both the AMPK pathway and the cell polarity. „Hum Mol Genet”. 14. 10, s. 1283-92, 2005. DOI: 10.1093/hmg/ddi139. PMID: 15800014.
↑ abcdefgWang ZJ, Churchman M, Avizienyte E, McKeown C, Davies S, Evans DG, Ferguson A, Ellis I, Xu WH, Yan ZY, Aaltonen LA, Tomlinson IP. Germline mutations of the LKB1 (STK11) gene in Peutz-Jeghers patients. „J Med Genet”. May;36. 5, s. 365-8, 1999. PMID: 10353780.
↑ abcdefGruber SB, Entius MM, Petersen GM, Laken SJ, Longo PA, Boyer R, Levin AM, Mujumdar UJ, Trent JM, Kinzler KW, Vogelstein B, Hamilton SR, Polymeropoulos MH, Offerhaus GJ, Giardiello FM. Pathogenesis of adenocarcinoma in Peutz-Jeghers syndrome. „Cancer Res”. 58. 23, s. 5267-70, 1998. PMID: 9850045.
↑Fernandez P, Carretero J, Medina PP, Jimenez AI, Rodriguez-Perales S, Paz MF, Cigudosa JC, Esteller M, Lombardia L, Morente M, Sanchez-Verde L, Sotelo T, Sanchez-Cespedes M. Distinctive gene expression of human lung adenocarcinomas carrying LKB1 mutations. „Oncogene”. 23. 29, s. 5084-91, 2004. DOI: 10.1038/sj.onc.1207665. PMID: 15077168.
↑ abWei C, Amos CI, Rashid A, Sabripour M, Nations L, McGarrity TJ, Frazier ML. Correlation of staining for LKB1 and COX-2 in hamartomatous polyps and carcinomas from patients with Peutz-Jeghers syndrome. „J Histochem Cytochem”. 51. 12, s. 1665-72, 2003. PMID: 14623934.
↑Abed AA, Günther K, Kraus C, Hohenberger W, Ballhausen WG. Mutation screening at the RNA level of the STK11/LKB1 gene in Peutz-Jeghers syndrome reveals complex splicing abnormalities and a novel mRNA isoform (STK11 c.597(insertion mark)598insIVS4). „Hum Mutat”. 18. 5, s. 397-410, 2001. DOI: 10.1002/humu.1211. PMID: 11668633.
↑Hernan I, Roig I, Martin B, Gamundi MJ, Martinez-Gimeno M, Carballo M. De novo germline mutation in the serine-threonine kinase STK11/LKB1 gene associated with Peutz-Jeghers syndrome. „Clin Genet”. 66. 1, s. 58-62, 2004. DOI: 10.1111/j.0009-9163.2004.00266.x. PMID: 15200509.
↑ abcdefgNakagawa H, Koyama K, Miyoshi Y, Ando H, Baba S, Watatani M, Yasutomi M, Matsuura N, Monden M, Nakamura Y. Nine novel germline mutations of STK11 in ten families with Peutz-Jeghers syndrome. „Hum Genet”. 103. 2, s. 168-72, 1998. PMID: 9760200.
↑ abcdeMiyaki M, Iijima T, Hosono K, Ishii R, Yasuno M, Mori T, Toi M, Hishima T, Shitara N, Tamura K, Utsunomiya J, Kobayashi N, Kuroki T, Iwama T. Somatic mutations of LKB1 and beta-catenin genes in gastrointestinal polyps from patients with Peutz-Jeghers syndrome. „Cancer Res”. 60. 22, s. 6311-3, 2000. PMID: 11103790.
↑ abcRolandR.KruseRolandR. i inni, Peutz-Jeghers syndrome: Four novel inactivating germline mutations in the STK11 gene, „Human Mutation”, 13 (3), 1999, s. 257-258, DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:3<257::AID-HUMU15>3.0.CO;2-A, PMID: 10090485.
↑Trojan J, Brieger A, Raedle J, Roth WK, Zeuzem S. Peutz-Jeghers syndrome: molecular analysis of a three-generation kindred with a novel defect in the serine threonine kinase gene STK11. „The American journal of gastroenterology”. 1 (94), s. 257–61, styczeń 1999. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.00810.x. PMID: 9934767.
↑Jiang CY, Esufali S, Berk T, Gallinger S, Cohen Z, Tobi M, Redston M, Bapat B. STK11/LKB1 germline mutations are not identified in most Peutz-Jeghers syndrome patients. „Clinical genetics”. 2 (56), s. 136–41, sierpień 1999. PMID: 10517250.
↑ abcdefLim W, Hearle N, Shah B, Murday V, Hodgson SV, Lucassen A, Eccles D, Talbot I, Neale K, Lim AG, O'Donohue J, Donaldson A, Macdonald RC, Young ID, Robinson MH., Lee PW, Stoodley BJ, Tomlinson I, Alderson D, Holbrook AG, Vyas S, Swarbrick ET, Lewis AA, Phillips RK, Houlston RS. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. „Br J Cancer”. 89. 2, s. 308-13, 2003. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601030. PMID: 12865922.
↑Sato N, Rosty C, Jansen M, Fukushima N, Ueki T, Yeo CJ, Cameron JL, Iacobuzio-Donahue CA, Hruban RH, Goggins M. STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene inactivation in intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas. „Am J Pathol”. 159. 6, s. 2017-22, 2001. PMID: 11733352.
↑Nakamura T, Suzuki S, Yokoi Y, Kashiwabara H, Maruyama K, Baba S, Nakagawa H, Nakamura S. Duodenal cancer in a patient with Peutz-Jeghers syndrome: molecular analysis. „Journal of gastroenterology”. 5 (37), s. 376–80, sierpień 2002. DOI: 10.1007/s005350200052. PMID: 12051537.
↑Tate G, Suzuki T, Mitsuya T. A new mutation of LKB1 gene in a Japanese patient with Peutz-Jeghers syndrome. „Acta medica Okayama”. 6 (57), s. 305–8, grudzień 2003. PMID: 14726968.
↑Shinmura K, Goto M, Tao H, Shimizu S, Otsuki Y, Kobayashi H, Ushida S, Suzuki K, Tsuneyoshi T, Sugimura H. A novel STK11 germline mutation in two siblings with Peutz-Jeghers syndrome complicated by primary gastric cancer. „Clin Genet”. 67. 1, s. 81-6, 2004. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2005.00380.x. PMID: 15617552.
↑Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, Zhou G, Williamson JM, Ljunqvist O, Efendic S, Moller DE, Thorell A, Goodyear LJ. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. „Diabetes”. 51. 7, s. 2074-81, 2002. PMID: 12086935.
↑Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. „J Clin Invest”. 108. 8, s. 1167-74, 2001. DOI: 10.1172/JCI13505. PMID: 11602624.
↑El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I. „J Biol Chem”. 275. 1, s. 223-8, 2000. PMID: 10617608.
↑Fryer LG, Parbu-Patel A, Carling D. The Anti-diabetic drugs rosiglitazone and metformin stimulate AMP-activated protein kinase through distinct signaling pathways. „J Biol Chem”. 277. 28, s. 25226-32, 2002. DOI: 10.1074/jbc.M202489200. PMID: 11994296.
↑Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleotide-independent mechanism. „Diabetes”. 51. 8, s. 2420-5, 2002. PMID: 12145153.
↑Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, Kosmatka M, DePinho RA, Cantley LC. The LKB1 tumor suppressor negatively regulates mTOR signaling. „Cancer Cell”. 6. 1, s. 91-9, 2004. DOI: 10.1016/j.ccr.2004.06.007. PMID: 15261145.
↑Wei C, Amos CI, Zhang N, Wang X, Rashid A, Walker CL, Behringer RR, Frazier ML. Suppression of Peutz-Jeghers polyposis by targeting mammalian target of rapamycin signaling. „Clin Cancer Res”. 14. 4, s. 1167-71, 2008. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4007. PMID: 18281551.
↑Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A, Davis I, Gurney H, Pittman K, Goldstein D, osobny artykułwaring P, Knox J, Ades S, Cheng T, Hotte S, Ko YJ, MacKenzie M, North S, Caty A, Rolland F, Chevreau C, Duclos B, Negrier S, Gschwend J, Albers P, Bergmann L, Beck J, Bajetta E, Passalacqua R, Sternberg C, Boccardo F, Carteni G, Conte PF, Shinohara N, Tsuchiya N, Akaza H, Fujimoto H, Niwakawa M., Uemura H, Kanayama H, Eto M, Sumiyoshi Y, Tsukamoto T, Usami M, Terai A, Hamamoto Y, Maruoka M., Osanto S, Van Herpen C, Van Den Eertwegh F, Groenewegen G, Szczylik C, Pikiel J, Pluzanska A, Zdrojowy R, del Muro F, Climent M, Castellano D, Calvo E, Maroto P, Gabrail N, Appleman L, George D, Hamm J, Hussain A, Hajdenberg J, Vogelzang N, Logan T, Beck J, Rathmell K, Lara P, Dudek A, Vaishampayan U, Gordon M, Anderson T, Danso M, Berry W, Gersh R, Guzley G, Loesch D, Schlossman D, Smith D. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. „Lancet”. 372. 9637, s. 449-56, 2008. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9. PMID: 18653228.
↑Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, Schmithorst VJ, Laor T, Brody AS, Bean J, Salisbury S, Franz DN. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. „N Engl J Med”. 358. 2, s. 140-51, 2008. DOI: 10.1056/NEJMoa063564. PMID: 18184959.
↑Sugimoto R, Nakao A, Yamane M, Toyooka S, Okazaki M, Aoe M, Seyama K, Date H, Oto T, Sano Y. Sirolimus amelioration of clinical symptoms of recurrent lymphangioleiomyomatosis after living-donor lobar lung transplantation. „J Heart Lung Transplant”. 27. 8, s. 921-4, 2008. DOI: 10.1016/j.healun.2008.05.012. PMID: 18656809.
